21 tény a CML-ről

2018. 09. 16.

A Magyar Onkohematológiai Betegekért Alapítvány a Vérképzőszervi Betegségek Hónapja alkalmából, a CML Világnapot megelőzően 21 napos facebook kampányt indít, melynek célja, hogy felhívjuk a figyelmet a krónikus mieloid leukémia figyelmeztető jeleire, bemutassuk a betegség komplexitását, a mögötte álló genetikai mutációkat és a kezelési lehetőségeket. Az anyag kidolgozásában a Semmelweis Egyetem I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport munkatársai voltak segítségünkre.

A krónikus mieloid leukémia (chronic myeloid leukemia, CML) egy olyan hematológiai betegség, ami a vérképzőrendszer egyes sejtjeinek felszaporodásával jár. A CML elnevezés a betegség legfontosabb tulajdonságait jelöli. Leukémia (amit a köznyelv régebben fehérvérűségnek nevezett), mert a vér sejtes elemei közül a fehérvérsejtek felszaporodásával jár. Mieloid, tehát a vérképző rendszer sejtjei közül az úgynevezett mieloid sejteket érint, mely csoportba a vörösvértestek, vérlemezkék és granulociták tartoznak. Ezen sejtek közül a CML a granulocitákat érinti. Végezetül krónikus, mivel kezdetben lassan előrehaladó, elhúzódó, idült betegség.

A CML döntően az idősebbek betegsége, a diagnózis felállításakor az átlagéletkor 65 év, de fiatalabbaknál is előfordul. A betegség valamelyest gyakrabban fordul elő férfiakban, mint nőkben. Habár a CML kialakulásáért felelős genetikai eltérést ismerjük, azt nem tudjuk, hogy ez az eltérés miért alakul ki. Az ismeretes, hogy nagy dózisú radioaktív sugárzás növeli a CML kialakulásának esélyét (egyéb daganatos betegségek kialakulásával együtt), azonban egyéb környezeti hatásokkal kapcsolatban (pl. vegyszerek) nincs ilyen összefüggés, illetve a CML kialakulásában örökletes tényező sem ismeretes.

A CML klinikai lefolyása három fázisban történik: krónikus fázis, akcelerált fázis és végül a blasztos krízis. A krónikus fázis során a CML-nek általában nincsenek tünetei, a betegség a háttérben, lappangva fejlődik évekig. A fehérvérsejtszám emelkedés már ebben a fázisban is jellemző, így a rutin vérvizsgálatoknak köszönhetően a legtöbb beteg esetében ebben a fázisban történik a CML felismerése. Az akcelerált fázisban a betegség sebességet vált, felgyorsul és kialakulnak a klinikai tünetek. Ekkor a leukémiás sejtek oly mértékben felszaporodnak a csontvelőben, hogy kiszorítják onnan az egészséges vérképző sejteket. Az egészséges immunsejtek, vörösvértestek és vérlemezkék száma így lecsökken, ennek következtében vérszegénység, véralvadási zavarok és fertőzések alakulnak ki. A blasztos krízis a CML legsúlyosabb stádiuma, melyben a betegség akut leukémiaként viselkedik és életveszélyes állapotot okoz. A CML kezelésének fő célja a betegség krónikus fázisban tartása és az előrehaladásának a megelőzése.

A CML legtöbbször rutin vérvétel során kerül felismerésre, azonban a betegségnek lehetnek tünetei, melyek leggyakrabban a lépmegnagyobodás, mely bal bordaív alatti fájdalommal, hasi telítettség érzéssel jár. Előfordulhat éjszakai izzadás, fáradtság, gyengeség, fogyás, bőrviszketés vagy csontfájdalom is. A CML előrehaladottabb állapotában a csontvelői elégtelenség tünetei jelentkeznek súlyos fertőzések és a véralvadási zavarból következő vérzések formájában. Amennyiben a tünetek és a vérvizsgálat alapján felmerül a CML gyanúja, csontvelőmintát szükséges venni a diagnózis felállításához.

A CML korábban egy rendkívül súlyos betegség volt, csupán korlátozott lehetőségek álltak rendelkezésre a betegség kezelésére, melyek kevés sikert hoztak. A modern kezelések megjelenése előtt a CML-es betegek döntő többségének várható élettartam nem haladta meg az 5 évet. Ma már a kezelt CML-es betegek ugyanaddig élhetnek, mint egészséges társaik. Egyes vizsgálatok szerint a CML-es beteg tovább élnek, mint akiknek nincsen ilyen betegsége, ám ez a jelenség abból adódik, hogy a CML miatt orvosukat gyakorta felkereső betegeknél az egyéb betegségek hamarabb kerülnek felismerésre.

A CML története a modern orvostudomány egyik sikertörténete, ugyanis egy majdnem minden esetben halálos betegségből egy olyan krónikus betegséggé sikerült szelídíteni a modern kezelések és vizsgáló módszerek segítségével, mely mellett teljes életet lehet élni. A CML genetikai hátterének felfedezése, majd erre a tudásra alapozva az úgynevezett tirozinkináz-gátló (TKI) gyógyszerek megjelenése paradigmaváltást hozott az onkológiában és azt az elképzelést erősítette, hogy a daganatos betegségek kezelésének az adott betegség biológiájának pontos ismeretén kell alapulnia és személyre szabott, célzott kezeléseket kell alkalmazni. Ezért tartjuk a CML-t a modern onkológia mintabetegségének.

A CML kezelésében forradalmat hozó tirozinkináz-gátló gyógyszerek kifejlesztéséig hosszú és rögös út vezetett. A leukémiák, így köztük a CML csontvelői eredetét a XIX. században írták le először. Kezelése a XX. század végéig kemoterápia és sugárkezelés alkalmazásából állt. A század végén kezdték el alkalmazni a csontvelő-átültetést a CML kezelésében is, mely a mai napig az egyetlen olyan terápia, mely végleges gyógyulást hozhat. Azonban ezen beavatkozás igen kockázatos, így mára csak a legvégső esetben jön szóba az alkalmazása. Még a tirozinkináz-gátló gyógyszerek megjelenése előtt sikereket lehetett elérni az interferon kezeléssel, mely egy immunmoduláló terápia, ám ez a kezelés csupán a betegek felében fejtett ki számottevő hatást, a mellékhatásai viszont rendkívül nehezen voltak elviselhetőek.

A CML pontos biológiájának megismerése 1960-ban kezdődött, amikor két amerikai kutató, Nowell és Hungerford leukémiás betegek vérmintájának vizsgálatakor azt vették észre, hogy a 22-es kromoszóma a megszokottnál kisebb. Ezt a kis abnormális kromoszómát a felfedezésének helye alapján Philadelphia-kromoszómának nevezték el. Ekkor Nowell és Hungerford még nem tudta, hogy a Philadelphia-kromoszóma hogyan alakul ki, azonban kutatásuk eredményeképpen arra a következtetésre jutottak, hogy ezen genetikai eltérés megléte a CML kialakulásának feltétele. Ez az elképzelés, mely szerint egy genetikai eltérés daganatos betegség kialakulásához vezet, akkoriban felfoghatatlan volt, mára azonban a tumorbiológia alaptézisévé vált.

A Philadelphia-kromoszóma kialakulásának mechanizmusát Janet Rowley amerikai kutatóorvos tárta fel 1972-ben. Azonosította, hogy a 22-es kromoszómáról hiányzó rész áthelyeződött a 9-es kromoszómára és ezzel sikerült leírnia a világon először a kromoszóma-átrendeződés (transzlokáció) jelenségét. Ez a 9;22-es transzlokáció a CML-es betegek több mint 95%-ában jelen van, lényegében a betegség kötelező velejárója.

A genetika fejlődésével sikerült megismerni, hogy a 9;22-es transzlokáció biológiai jelentőségét az adja, hogy az átrendeződés következtében a normális esetben 9-es kromoszómán található ABL-gén és a 22-es kromoszómán található BCR-gén egymás mellé kerül, így a két génből egy fúziós, vagy más szóval kiméra gén keletkezik. A normális ABL gén egy olyan úgynevezett tirozinkináz-fehérjét kódol, amely az egészséges sejtekben a sejtosztódást és a sejtek növekedését serkenti, amennyiben arra szükség van. A BCR-ABL fúziós gén terméke azonban egy olyan kiméra fehérje, mely folyamatosan, megállás nélkül osztódási jeleket küld a sejteknek, így azok korlátlan szaporodásba kezdenek.

Az a felismerés, mely szerint a BCR-ABL fúziós fehérje folyamatos aktivitása a betegség motorja, szöget ütött egy amerikai orvos, Brian Druker fejében, aki azzal a hipotézissel állt elő, hogy lehetséges lehet kifejleszteni egy olyan gyógyszert, melyet szájon át lehetne alkalmazni, és képes lenne a BCR-ABL fúziós fehérjét gátolni. Ekkor még nem lehetett tudni, hogy ha létezik is ilyen molekula, az jelentene-e bármi előnyt a CML-es betegek számára, sőt, Brian Druker elméletét erős ellenszél fogadta a tudományos közvélemény részéről. Akkoriban elképzelhetetlen volt, hogy egy olyan súlyos betegséget, mint egy leukémia, egyetlen fehérje gátlásával kezelni lehetne. Brian Druker azonban hitt elméletében, és talált egy olyan molekulát, mely képes szelektíven gátolni a BCR-ABL fehérjét. Sejtkultúrákon végzett vizsgálatai bizonyították, hogy ez a szer gátolja a leukémiás sejtek növekedését, míg az egészséges sejteket nem befolyásolja. Ez a szer az imatinib volt, mely 1998-ban került először klinikai használatba, és azóta forradalmasította a CML kezelését.

A CML kezelését forradalmasító tirozinkináz-gátló gyógyszer, az imatinib egy olyan szájon át szedhető gyógyszer, mely a CML motorjaként működő BCR-ABL fehérje gátlásával elveszi a leukémiás sejtek egészséges sejtekkel szembeni növekedési előnyét, így a betegség visszaszorul, és a kezelésben részesülő CML-es betegek az egészséges emberekéhez hasonló teljes életet élhetnek. A TKI kezelés azonban nem pusztít el minden CML-es sejtet. Néhány úgynevezett leukémiás őssejt fennmarad, melyekből a betegség újra kiújul, amennyiben a TKI kezelés abbamarad, ezért a jelenlegi ajánlások szerint a TKI kezelést élethosszig folytatni kell.

Az, hogy a BCR-ABL fúziós gén minden CML-es beteg sejtjeiben jelen van, az egészséges sejtekben viszont nincsen, nem csak a betegség célzott kezelésére, hanem a terápia hatásosságának pontos nyomon követésére, monitorozására is lehetőséget adott. A terápia sikerességét több különböző szinten is meg lehet ítélni. Hematológiai válaszról beszélünk amennyiben a kezelés hatására a CML tünetei eltűnnek. Citogenetikai válasznak nevezzük, ha a beteg vérében a Philadelphia-kromoszóma már nem mutatható ki. Mindezek közül a legérzékenyebb az úgynevezett molekuláris monitorozás, melynek során a BCR-ABL fúziós gén mennyiségét határozzuk meg a vérben egy egészséges génhez viszonyítva.

A CML molekuláris monitorozása, vagyis a BCR-ABL fúziós gén mennyiségének meghatározása egy igen érzékeny, vérmintából elvégezhető módszer, mely lényegében azt mondja meg, hogy milyen arányban találhatók leukémiás sejtek az egészséges sejtekhez képest a beteg vérében. A molekuláris monitorozás jelentőségét az adja, hogy mivel rendkívül érzékeny vizsgálat, már az előtt jelezheti a betegség kiújulását, mielőtt bármilyen tünet jelentkezne, így a kezelés még időben módosítható.

Bár az imatinib kezelés rendkívül hatékony, előfordul, hogy a betegség ellenállóvá válik a terápiával szemben, vagyis rezisztens lesz, amit a molekuláris monitorozás során meghatározott BCR-ABL szint emelkedése jelez. Ezen rezisztencia hátterében a BCR-ABL fúziós gén mutációi állnak, melyek lehetetlenné teszik a gyógyszer számára a kötődést a BCR-ABL fehérjéhez, így az újra aktívvá válik, és a betegség kiújul. Ennek megakadályozására azonban létrehoztak újabb tirozinkináz-gátlókat, melyek az imatinibtől eltérő helyen kötődnek a BCR-ABL-hez, így imatinib-kudarcot követően is hatásosak lehetnek.

Az imatinibet követően kifejlesztett tirozinkináz-gátlók, vagyis a nilotinib, dasatinib, bosutinib és ponatinib mind más BCR-ABL mutációk esetében vesztik el hatásukat. Így amikor egy adott TKI kezelés mellett a terápiás válasz elvesztése figyelhető meg, BCR-ABL mutáció pontos meghatározását szolgáló vizsgálatot, vagyis szekvenálást kell végezni. Az adott mutáció ismeretében a kezelés következő vonalában olyan TKI választható, mely biztosan hatékony lesz.

A CML terápiájában jelenleg elérhető TKI-k közül az imatinib mellett a nilotinib és dasatinib is alkalmazható a kezelés első vonalában. Mivel minden TKI más mellékhatásokkal rendelkezik, a kezelés megválasztásakor ezt a tényezőt figyelembe kell venni. A nilotinib és dasatinib hatásosabb gátló a BCR-ABL fúziós fehérjének, mint az imatinib, alkalmazásukkal gyorsabban visszaszorítható a betegség, mellékhatásaik azonban kedvezőtlenebbek. A nilotinib nem alkalmazható cukorbetegség, vagy érszűkület esetén, a dasatinib pedig nem javasolt szívbeteg, vagy tüdőbeteg páciensek esetében. A CML diagnózisának felállítását követően ezen szempontok figyelembevételével kell a betegre személyre szabottan kiválasztani a megfelelő első vonalban alkalmazandó TKI-t.

Bár a CML TKI kezelése rendkívül hatékony, a betegek várható élettartama megegyezik egészséges embertársaikéval, a TKI kezelés mellékhatásai hosszú távon igen kellemetlenek lehetnek, így felmerül az igény a kezelés felfüggesztésére. Klinikai vizsgálatok során azon betegek esetében, akik jól válaszoltak az elsővonalbeli TKI kezelésre, és évek óta molekuláris monitorozással is a legkedvezőbb terápiás választ mutatják, a terápia felfüggesztését követően csak a betegek felében tért vissza a CML, a betegek másik fele terápia mentesen is remisszióban maradt, ezt a jelenséget hívjük TFR-nek (Treatment Free Remission). Azon betegek, akikben a terápiás felfüggesztés a CML visszatérésével járt, továbbra is érzékenyek maradtak a korábban alkalmazott kezelésre, így számukra nem járt kockázattal a felfüggesztési kísérlet. Ennek ellenére, az aktuális ajánlások érdekében a terápia felfüggesztését csak klinikai tanulmányok keretei között, szigorú feltételek teljesítése mellett, a szokásosnál gyakoribb molekuláris monitorozás alkalmazásával lehet megpróbálni.

Bár a CML döntően az idősebb emberek betegsége, sok olyan fiatal nő is érintett, aki szeretne még gyermeket vállalni, családot alapítani. A TKI gátló gyógyszerek alkalmazása mellett számottevően emelkedik a terhességi komplikációk aránya, így ezen gyógyszerek szedése mellett a gyermekvállalás nem ajánlott. Megfelelő terápiás válasz tartós elérését követően lehetséges a terápia felfüggesztése, és ebben az időszakban a várandósság kockázat nélkül vállalható. Azon betegek esetében, akiknél ez az út nem járható, a TKI kezelés felfüggesztését követően a betegség visszatér, a terhesség idejére mintegy áthidaló kezelésként lehetőség van interferon terápiát alkalmazni.

A CML kutatása az eddig elért sikerek ellenére továbbra is egy aktív terület. A jelenleg folyó vizsgálatok fókuszában az áll, hogy hogyan lehetne megjósolni, mely betegek lesznek alkalmasak a TKI kezelés felfüggesztésére, vagyis kik azok, akiknél tényleges gyógyulást lehet elérni, illetve, hogy hogyan lehet ezen betegek arányát növelni. A gyógyulás elérése feltehetően a leukémiás őssejtek elpusztításán vagy pedig ezen őssejteket kordában tartó immunsejtek aktiválásán keresztül vezet.

A CML sikertörténete számos nem CML-ben szenvedő beteg számára is bíztatást adhat, hogy hogyan lehet eljutni egy nemrég még végzetes betegség reménytelenségétől egy teljes élet lehetőségéig. Mindemellett a CML példa az orvosok, kutatók számára is arra, hogy a betegségek sikeres kezelése az adott kórkép biológiájának részletes megismerésén, és a betegek személyre szabott kezelésén keresztül vezet.