21 tény a mieloproliferatív betegségekről

2018. 10. 06.

A Magyar Onkohematológiai Betegekért Alapítvány az MPN Információs Napot megelőzően 21 napos facebook kampányt indít, melynek célja, hogy felhívjuk a figyelmet a mieloproliferatív betegségek figyelmeztető jeleire, bemutassuk a betegségek komplexitását, az esetlegesen mögöttük álló genetikai mutációkat és a kezelési lehetőségeket. Az anyag kidolgozásában a Semmelweis Egyetem I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport munkatársai voltak segítségünkre.

A csontvelő a szivacsos csontokban, főleg a szegycsontban és a medencecsontban megtalálható szervünk, a vérképzés helye. A csontvelői vérképző őssejtek magukban hordozzák a képességet, hogy a csontvelőben és a vérben megtalálható különböző típusú sejtekké fejlődjenek és érjenek. Meghatározott érési lépéseket követően az érett sejtalakok kijutnak a vérbe, hogy ott betölthessék funkcióikat. A vörösvérsejtek szállítják a hemoglobinhoz kötve az oxigént, a fehérvérsejtek a fertőzések ellen nyújtanak védelmet, míg a vérlemezkék a véralvadásban töltenek be kulcsszerepet.

A klasszikus mieloproliferatív neoplazmák (MPN-ek) a csontvelő vérképző őssejtjeiből kiinduló rosszindulatú betegségek. Közéjük tartozik a policitémia véra (PV), az esszenciális trombocitémia (ET), valamint a mielofibrózis (MF). A „mielo” előtag a (csont)velői eredetre utal, a „proliferatív” utótag a vérsejtek folyamatos, túlzott képződését jelenti, míg a „neoplazma” kifejezés a daganatos növekedésre utal. A betegség kialakulásáért az örökítőanyagban (DNS-ben) lévő, bizonyos fehérjét kódoló szakaszok (gének) megváltozása (mutációja) felelős.

Az MPN-ek kialakulásáért felelős génmutációk az esetek túlnyomó többségében nem öröklöttek és nem örökíthetők, az adott betegben jönnek létre ismeretlen, az egyéntől független okból. Egészséges egyénekben érzékenyen szabályozott a vérképzés: amikor megnövekszik az igény, a csontvelőben felgyorsul a képződés. Például magashegyi környezetben több vörösvérsejtre van szükség az oxigén szállításához, erős vérzés megállításához szükséges a vérlemezke-termelés fokozása. A mutációk következtében kialakuló, megváltozott fehérjék azt a hibás jelet közvetítik, hogy szükség van a vérsejtek túlzott termelésére, noha ezt nem indokolja semmilyen tényező.

A megnövekvő vörösvérsejt- vagy vérlemezkeszám miatt a vér viszkózussá (sűrűbben folyóvá) válik, hiszen ugyanakkora térfogatban sokkal több sejtes elem található meg. A lelassuló áramlás miatt MPN-ben gyakori a vérrögképződés, ezek gyakran különös, nem típusos helyen előforduló trombózisok (például a máj, a bélrendszer és a lép érrendszerében). Ha ezeken az anatómiai helyeken fordul elő trombózis, az orvosban fel kell vetődnie az MPN gyanújának, és hematológiai kivizsgálás szükséges.

A klasszikus MPN-ek közül a policitémia véra és a mielofibrózis egyenlő arányban érinti a nőket és a férfiakat, míg esszenciális trombocitémiában másfélszer annyi nő betegszik meg, mint férfi. A diagnóziskor a betegek életkora átlagosan 65 év, de fiatal felnőttkorban, illetve nagyon ritkán gyermekkorban is előfordul MPN. Magyarországon évente kb. 1000 új ET és PV, valamint 500 MF beteget diagnosztizálnak. A mieloproliferatív betegségek jelenleg nem meggyógyíthatóak, de rendszeres ellenőrzés és kezelés mellett hosszú évekig szinten tarthatók.

A betegek leggyakrabban tünetmentesen, más okból végzett laborvizsgálat során talált vérképeltérés (emelkedett vörösvérsejt- és/vagy vérlemezkeszám) miatt kerülnek hematológiai vizsgálatra, kisebb részben pedig szokatlan elhelyezkedésű trombózis veti fel az MPN gyanúját. A hematológiai osztályokon a csontvelő, a vér és a nyirokrendszer betegségeit vizsgálják és kezelik. MPN gyanúja esetén a betegvizsgálat lényeges eleme a kórtörténet felvétele (fiatal korban jelentkező trombózis, többszöri vetélés, felmenők között előfordult MPN erősíti az MPN gyanúját), valamint a lép vizsgálata (az MPN betegek egy részében lépmegnagyobbodás figyelhető meg).

A klinikai vizsgálaton túl molekuláris és kórszövettani vizsgálat is szükséges a betegség diagnózisához és az MPN típusának meghatározásához. A betegtől vett vérből molekuláris diagnosztikai laboratóriumban elkülönítik a DNS-t, és az MPN-re jellemző mutációk vizsgálatát végzik el. Ha a mutációk valamelyikének jelenléte igazolódik (JAK2, CALR, MPL), szinte biztosan MPN-ről van szó. A hematológusok a csípőlapátból helyi érzéstelenítésben mintát vesznek (cristabiopszia), ennek kórszövettani vizsgálata során állítható fel a pontos diagnózis.

Az esszenciális trombocitémia (ET) gyanúja leggyakrabban rutin vérvétel során felfedezett magas vérlemezkeszám miatt vetődik fel, a kórkép elnevezése is innen ered (ismeretlen okú magas vérlemezkeszám). A betegség jelentkezését tünetek kísérhetik, leggyakrabban megmagyarázhatatlan fáradtság, éjszakai izzadás, szédülés, fejfájás, ismétlődő vetélések, ujjak égő érzése és kipirosodása, valamint vérrögképződés és/vagy vérzés. Ha a molekuláris és kórszövettani vizsgálatok során igazolódik az ET, a kezelő hematológus a beteget a vérrögképződés kockázata alapján nagyon alacsony, alacsony, közepes, vagy magas kockázatú csoportba sorolja, amely a kezelés szükségességét és típusát is meghatározza.

Mivel az esszenciális trombocitémia a fokozott vérlemezkeképzés miatt növeli a potenciálisan életveszélyes vérrögképződés (stroke, szívinfarktus, tüdőembólia) kockázatát, létfontosságú, hogy a beteg az egyéb kockázati tényezőit csökkentse. A magas vérnyomás, a cukorbetegség és a dohányzás mind növeli a trombózishajlamot, ezért az előbbiek gyógyszeres kezelése és rendszeres kontrollja, illetve a dohányzás teljes elhagyása szükséges. Ha a beteg a szív-és érrendszeri kockázati tényezőire odafigyel, máris rengeteget tesz az egészségéért, a vérrögképződés megelőzéséért.

Az esszenciális trombocitémia kezelésének egyik alappillére az alacsony dózisú (100 mg) aszpirin, amely a láz- és gyulladáscsökkentő dózissal (500 mg) szemben gyomorbántalmakat alig okoz, viszont számottevően csökkenti a trombózis kockázatát és az ET-t kísérő tüneteket (fejfájás, szédülés, az ujjak égő érzése és kipirosodása). A nagyon magas vérlemezkeszám paradox módon a vérzések valószínűségét növeli, ezért ilyen esetben nem alkalmaznak aszpirint. Mivel a dohányzó betegekben az aszpirin nem tudja megfelelően kifejteni hatását, ebből a szempontból is javasolt leszokni a dohányzásról.

A magas kockázatú ET betegek (60 év felettiek JAK2 mutációval és megelőző trombózissal) kezelésében fontosak az ún. citoreduktív (sejtszám-csökkentő) gyógyszerek. A leggyakrabban a szájon át szedhető hidroxiureát alkalmazzák, amely a megakariociták (a vérlemezkék előalakjai) DNS-ének felépülését gátolja, így hatékonyan csökkenti a képződő vérlemezkék számát. Mivel a gyógyszer nem specifikus, más sejttípusra is hat, így mellékhatásként vérszegénység és fertőzések jelentkezhetnek a vörösvérsejt- és fehérvérsejtszám-csökkenés miatt, valamint lábszárfekély is gyakrabban fordul elő. Mivel a magzatra és a csecsemőre veszélyt jelent, várandós és szoptató nők számára nem adható.

A sejtszámcsökkentő kezelésre szoruló ET betegek körében a hidroxiureán túl szóba jön az interferon-alfa, amely főleg fiatalabb, illetve várandós vagy szoptató nők esetén alkalmazott injekció. Az interferon-alfa is hatékonyan csökkenti a vérlemezkeszámot, viszont egyes betegek számára mellékhatása nehezen tolerálható, ugyanis influenzaszerű tünetekkel járhat. Az anagrelid szájon át szedhető, szintén a vérlemezkeszámot csökkenti előalakjának érésgátlásával, és az előző gyógyszereket követően jön szóba.

Az ET betegek néhány havi rendszerességgel vesznek részt fizikális és vérképvizsgálaton a hematológiai ambulanciákon. Ha a vérlemezkeszám csökkenése nem megfelelő mértékű, a gyógyszer adagjának emelése, vagy más sejtszámcsökkentő gyógyszerre történő váltás a megoldás. Az ET betegek életkilátása megközelíti vagy eléri az egészséges egyénekét. A betegek egy részénél a kedvezőtlenebb lefolyású mielofibrózisba alakul át a betegség, illetve nagyon kis hányaduk esetén az ET-t követően akut mieloid leukémia jelentkezik, amely kedvezőtlen kimenetelű kórkép.

A policitémia véra (PV) gyanúja leggyakrabban más okból végzett vérképvizsgálat során vetődik fel, magas vörösvérsejtszám és hemoglobinértékek alapján. Mivel a vérben az egészséges egyénekhez képest sokkal több vörösvérsejt található meg, sűrűbben folyóvá válik a vér (viszkozitása nő), ezért gyakori a vérrögképződés, sokszor szokatlan helyen (például bél- és léperek trombózisa). A betegséget gyakran kíséri szédülés, fejfájás, lépmegnagyobbodás esetén léptáji (bal bordaív alatti) fájdalom. Jellegzetes a bőr égő érzése, viszketése, kipirosodása fürdést követően.

A policitémia véra diagnózisát követően a kezelés megkezdése előtt a beteget alacsony vagy magas rizikójú csoportba sorolja a hematológus. Előbbibe tartoznak a 60 évnél fiatalabb, trombózison át nem esett betegek, míg utóbbiba a 60 éves vagy idősebb, trombotikus eseményt átélt betegek. Mivel a PV fokozza a vérrögképződés kockázatát, rizikócsoporttól függetlenül szükséges a szív- és érrendszeri társbetegségek (magas vérnyomás és cukorbetegség) gyógyszeres beállítása és rendszeres kontrollja, valamint a dohányzás teljes elhagyása. Az ET betegekhez hasonlóan PV-ben is szükséges alacsony dózisú aszpirint szedni a vérrögképződés megelőzésére, rizikócsoporttól függetlenül.

A PV betegek kezelésének egyik kulcsa a rendszeres vérlebocsátás (flebotómia), amely a véradáshoz hasonlóan egyszeri 500 ml vér lebocsátását jelenti. A keringő vörösvérsejtek számának csökkentésével a trombózishajlam is csökken, valamint mérséklődik a szédülés, fejfájás és viszketés. A vörösvérsejtszámtól függ a flebotómiák gyakorisága, általában 1-2 hetente van rá szükség. A történelem során számos betegséget kezeltek – sikertelenül – vérlebocsátással, ám a PV kivétel, itt valóban hatékony kezelést jelent.

A magas rizikójú PV betegek kezelésében szerepet kapnak – az ET-hez hasonlóan – a sejtszámcsökkentő (citoreduktív) gyógyszerek, amelyek a vörösvérsejt-képzés visszaszorításával csökkentik a trombózishajlamot. Elsővonalban a hidroxiurea jön szóba. Nem megfelelő hatás, vagy nem tolerálható mellékhatások, illetve tervezett várandósság esetén interferon-alfa a választandó szer, amelyet bőr alatti (szubkután) injekció formájában adnak be. Influenzaszerű mellékhatásai miatt a betegek egy része nem tolerálja az interferont. Célzott terápiás lehetőséget jelent a JAK-gátló ruxolitinib, amely elsősorban a fájdalmasan feszülő lép méretének csökkentésével javítja a betegek életminőségét.

A mielofibrózis (MF) a legritkábban előforduló klasszikus MPN. Kialakulhat megelőző MPN (ET vagy PV) progressziója (a betegség előrehaladása) során (post-ET MF vagy post-PV MF), illetve megelőző betegség nélkül (primer MF). A MF gyakran tünetekkel kerül felismerésre, gyakori a fáradtság, láz, akaratlan fogyás, éjszakai izzadás, a lépnagyobbodás következtében fellépő bal bordaív alatti feszülő fájdalom.

A MF korai (prefibrotikus) fázisa az ET-re emlékeztet, a betegek vérlemezkeszáma általában magasabb, és a csontvelőben nincs hegesedés. Ezzel szemben a késői (fibrotikus vagy overt) stádiumú MF-re jellemző a sejtszámok csökkenése, így a vérszegénység (vörösvérsejtszám-csökkenés), valamint a hegesedő csontvelőből kiszoruló vérképzés a lépben kezd el működni, a lép megnagyobbodását és bal bordaív alatti fájdalmat okozva ezzel. Az MF diagnózisát követően a betegeket rizikóbecslő skála (leggyakrabban a DIPSS-Plus) alapján osztják a kezelésüket meghatározó csoportokba.

Az alacsony és közepes rizikójú MF betegek kezelésének alapját a sejtszámcsökkentő (citoreduktív) gyógyszerek képezik, közéjük tartozik a korábban említett hidroxiurea és interferon. A JAK-gátló ruxolitinib a fájdalmasan feszülő, megnagyobbodott lép méretét csökkentve javítja a betegek életminőségét. A magas rizikójú MF betegek esetén a kezelés alapja tüneti kezelésként a vérszegénység mérséklése, ez leggyakrabban vörösvérsejt-készítményekkel érhető el.

A magas rizikójú MF betegek egy része akut mieloid leukémiás transzformáción esik át, azaz a csontvelői éretlen fehérvérsejt-előalakok a vérben is megjelennek, ezt fertőzések, vérzések és vérszegénység kísérheti. Mivel az MPN-t követően kialakuló akut leukémia kedvezőtlen kórjóslatú, a fiatalabb, társbetegségek nélküli betegek számára szóba jön az allogén (idegen donoros) csontvelői őssejtátültetés. A beavatkozásnak vannak kockázatai, de az említett betegcsoportban ez a kezelés nyújthat egyedül valódi gyógyulást.

+1

Az MPN-ek kezelésében kulcsfontosságú a rendszeres szakorvosi kontroll. A hematológus minden kontroll alkalmával ellenőrzi a sejtszámokat, és ezek alapján lehetőség nyílik a sejtszámcsökkentő gyógyszer beállítására, adagjának módosítására vagy gyógyszerváltásra. Az MPN-ek hosszú éveken keresztül szinten tarthatók, ám ehhez a hematológus mellett a beteg aktív részvétele és egészséges életmód folytatása szükséges. A trombózishajlam csökkentése érdekében a magasvérnyomás-betegség és a cukorbetegség kezelése, bő folyadékfogyasztás és a dohányzás teljes tilalma szükséges!